Sjeldne svulster har stor betydning

- Det spennende og utfordrende med kreft er at for hvert svar man finner dukker det opp flere nye spørsmål, sier Ola Myklebost som opprinnelig ville satse på ferskvannsbiologi.

Fordi jeg så hvor få stillinger det var i dette feltet valgte jeg isteden en biomedisinsk hovedfagsoppgave ved Radiumhospitalet.

Myklebost har i dag doktorgrad fra Institutt for indremedisinsk forskning Rikshospitalet og Det medisinske fakultetet UiO. I 30 år har han ledet Forskningsgruppe for mesenkymal kreftbiologi.

Hva var det som brakte deg til det forskningsfeltet du nå er i?

Etter hovedfag forlot jeg Radiumhospitalet for å lære rekombinant DNA-teknologi eller ”gensløyd”, i London. Siden fortsatte jeg studiene på gener som koder for viktige proteiner i fettomsetningen ved Rikshospitalet. Jeg hadde også et forskningsopphold ved det Europeiske molekylærbiologiske laboratorium (EMBL) i Heidelberg. Fordi jeg var en de de første med rekombinant DNA-erfaring i landet, fikk jeg tilbud om forskerjobb ved Radiumhospitalet hvor jeg siden har jobbet med spesielt fokus jeg på sarkomer.

Hvordan kan din forskning hjelpe pasienter med kreft?

Det vi prøver å forstå er hvilke reguleringsmekanismer som er ødelagt i sarkomer, svulster i støtte- og bindevev.  Dette er en gruppe relativt sjeldne svulster, men en vesentlig gruppe innenfor barnekreft, antagelig fordi bindevevet vokser mye i barne- og ungdomsårene. Samtidig er det også genetiske mekanismer som vi enda ikke helt forstår og som gjør at noen får denne typen kreft tidlig i livet.

En vesentlig grunn til å jeg valgte disse svulstene som mitt spesialfelt var et svært interessant gen jeg var med å klone og sekvensere i Heidelberg. Genet viste seg å være mutert i noen av disse svulstene. Jeg begynte derfor med å kartlegge genets posisjon og hvordan dette og gener i nærheten var amplifisert - kopiert i mange eksemplarer - i sarkomene. Vi forstod raskt at ingen av de kjente genene var avgjørende, og forsøkte å finne ut hva det kunne være.

Dette var jo en tid da alt måtte klones og kartlegges med arbeidskrevende prosedyrer. Vi ble derfor forbikjørt i innspurten av noen som tilfeldigvis hadde klonet MDM2 genet fra amplifiserte musekromosomer, og viste at det var dette som var viktig, ved at det overproduserte proteinet blokkerte den mest sentrale bremsemekanismen, p53. Funnet deres var likevel bare en del av historien, og vi har forsket mye på disse og beslektede mekanismer siden. Det spennende og utfordrende med kreft er at for hvert svar man finner dukker det opp flere nye spørsmål.

Fordi sarkomer en sjelden kreftform, er det liten kommersiell interesse for å forske på dem og utvikle spesifikke medisiner. Tidligere tenkte jeg at da var vi nødt til å ta på oss oppgaven, men etter hvert har jeg forstått at uten kommersiell interesse er dette nesten umulig. I de senere årene har vi derfor dreid interessen mot mekanismer som også er ødelagt i andre kreftformer, og der det finnes medisiner. Ved å undersøke disse i sarkomer, og prøve ut medisinene i våre sykdomsmodeller, håper vi at de kan bli brukt på pasienter. I prinsippet kan dette skje ganske raskt, for disse medisinene er allerede prøvd ut på andre pasienter, så vi vet om bivirkningene.

Det vi trenger er kunnskap om de virker på sarkompasientene. Heldigvis har vi et godt samarbeid med kreftlegene som behandler disse pasientene, men det er likevel ikke bare lett å få prøve nye medisiner på en pasientgruppe. Både regulatoriske og økonomiske hindre må forseres. For å få det til samarbeider vi også med sarkomgrupper i utlandet.

Et nytt og svært viktig prosjekt er også NoSarC , et samarbeid mellom alle norske sarkomgrupper, der vi nå samler inn prøver fra alle pasienter i landet over flere år. Denne biobanken blir unik internasjonalt, og vil bidra til å gi solid kunnskap om hvilke mutasjoner som finnes i disse svulstene.

I samarbeid med et større prosjekt jeg leder, Norsk kreftgenomikkonsortium (NCGC) vil finne de pasientene som har mutasjoner som kan fører til sarkomer og prøve ut medisiner i laboratoriet som kan virke.

Sammen vil vi kunne foreslå nye behandlingsmetoder som vi kan prøve ut i nye former på mindre pasientgrupper i samarbeid med utenlandske miljøer.

Vi skal også undersøke hvilke sjeldne genvarianter sarkompasientene har som kan ha bidratt til å disponere dem for denne kreftformen. Vi vet om noen gener som er veldig viktig i beskyttelsen mot sarkom. Når de er mutert får pasienten gjerne flere svulster etter hverandre. Det vi nå ser etter er gener som bidrar, ofte flere sammen, til å øke risikoen. Vi må da analysere i hvilken grad den arvelige variasjonen i genet vil forstyrre funksjonen til proteinet det koder for. I et internasjonalt samarbeid har vi vist at slike defekte varianter ofte finnes i pasientene. I disse tilfellene ser vi ikke tydelig arvegang av sarkom i familien, fordi det er kombinasjoner av varianter som gir øket risiko i enkelte familiemedlemmer. Det vi derimot ser at pasienter med flere av disse variantene får kreft tidligere. Med bedre kunnskap om slike faktorer vil vi kunne hjelpe pasienter med sterk predisposisjon ved å overvåke dem bedre med tanke på nye svulster.

Hva har vært din største triumf som forsker?

Selve forskningsvirksomheten handler mer om tålmodig arbeid med å legge stein på stein enn triumfer. Det nærmeste jeg kommer er kanskje da jeg stod som prosjektleder og vi på ett år klarte å få to store bevilgninger til NCGC på til sammen 75 millioner kroner og prosjektet omtalt i blant annet Nature og Lancet. Den gang jeg selv jobbet på laboratoriet hadde jeg også noen metodologiske triumfer, for eksempel da jeg med et selvbygget apparat klarte å separere DNA-molekyler som var over en million basepar store. Så store molekyler må støpes inn i en gel for ikke å bli revet i stykker bare av den mekaniske håndteringen av væsken de er i. Opp gjennom årene har det vært mye nybrottsarbeid ganske godt i front.

Hva har samarbeid med internasjonale forskere betydd for din forskning?

Selv om vi har gjort det meste hjemme, har deltakelsen i internasjonale prosjekter og samarbeid vært uunnværlig, både for å lære mye metoder og for å samarbeide om sjeldne pasienter. Etter hvert har vi samarbeidet med noen av de beste forskningsgruppene på sarkom internasjonalt, og får også på den måten internasjonal finansiering.

Hva har du brukt støtten fra Radiumhospitalets legater til?

Legatene er en ekstremt viktig strategisk ressurs, som gjør det mulig for oss å komme i gang med sentrale metoder uten å måtte søke offentlige midler i årevis. Jeg har ledet flere store metodesatsinger der Legatene har bidratt med store beløp til utstyr, både for genomikkteknologi og kostbart cellesorteringsutstyr for forskning på kreftstamceller, og som har kunnet benyttes av mange av forskningsgruppene. Dette har bidratt til at Institutt for kreftforskning antagelig er landets fremste innenfor human genomikk knyttet til kreft.

Selv har jeg vært tilbakeholden med å søke legatmidler til min egen forskning, men har flere ganger fått såkalte skrivestipend for at doktorgradskandidater kan fullføre arbeidet sitt. Det er uhyre viktig, for vi gjør hele tiden nye og vanskelige ting, så mine kandidater klarer ikke å fullføre arbeidet med de 3 års stipendene man normalt får.

Hva er det som begrenser dine muligheter til å komme videre i den harde konkurransen som forskning er?

Våre miljøer er små, og har derfor ikke folk som behersker alle metoder. Siden vi må lære oss mange teknikker selv, tar prosjekter ofte for lang tid, De større miljøene internasjonalt kan ofte gå over gangen eller gata til noen som kan hjelpe dem, og arbeidspresset er nok også mye høyere enn her. Dette bidrar nok til at vi ofte blir forbikjørt på oppløpssiden. Noe av det viktigste for å lykkes er derfor at vi samarbeider mer også her hjemme.

For min egen del, så sliter jeg med altfor mange oppgaver som hindrer meg fra selve forskningen. Det er svært krevende å skaffe penger og alt byråkratiet knyttet til dette og rapportering tilbake. Gruppa mi er, bortsett fra meg selv, fullstendig prosjektfinansiert. Med 14 personer som skal lønnes fra stipender som stort sett varer i 3 år, er det mye jobb. Heldigvis har jeg med årene blitt bedre til dette, men det blir for lite tid til å lese og tenke.

Hvem har vært din største inspirator, ditt største ideal, innen forskningen?

Jeg tror det må være den amerikanske biologen og forskeren Robert Weinberg, forfatter av boken The Biology of Cancer. Jeg har truffet ham flere ganger, og han er både ekstremt intelligent og kunnskapsrik, og samtidig så rolig og sympatisk.